背景介紹

隨著心冠疫情的爆發(fā)，常用藥短缺及供應(yīng)鏈的問(wèn)題已引起各國(guó)的重視。如何建立完善的供應(yīng)鏈體系，制造物美價(jià)廉的基礎(chǔ)藥物已成為發(fā)達(dá)國(guó)家迫切需要解決的問(wèn)題。在這一場(chǎng)變革中，新技術(shù)的應(yīng)用不可避免。

對(duì)發(fā)達(dá)國(guó)家來(lái)說(shuō)，新技術(shù)的使用可以節(jié)省占地、人員成本，新技術(shù)自動(dòng)化程度高，過(guò)程可控性大，生產(chǎn)效率高，運(yùn)行費(fèi)用低，產(chǎn)品質(zhì)量有保障。新技術(shù)的使用使歐美制造業(yè)的回歸成為可能。

微通道連續(xù)流技術(shù)是21世紀(jì)一項(xiàng)先進(jìn)的技術(shù)，經(jīng)過(guò)多年的實(shí)踐，已廣泛被醫(yī)藥界認(rèn)可和接受。微通道反應(yīng)器不但解決反應(yīng)的安全性，在連續(xù)制造中起著重要的作用。

在治療心冠肺炎的藥物中，羥喹啉以及瑞德西韋的合成，都有報(bào)道使用連續(xù)流技術(shù)。對(duì)于一些目標(biāo)產(chǎn)品的合成，比如醫(yī)藥API，微反應(yīng)技術(shù)不僅能解決其關(guān)鍵步驟的合成，有些甚至能在微通道反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行連續(xù)流全合成。

微反應(yīng)連續(xù)流技術(shù)的一大特點(diǎn)是快速工藝開(kāi)發(fā)，微反應(yīng)連續(xù)流小試工藝開(kāi)發(fā)平臺(tái)自動(dòng)化程度高，一天內(nèi)可以輕輕松松完成幾十組實(shí)驗(yàn)，極大地提升工藝開(kāi)發(fā)的效率。

微反應(yīng)連續(xù)流技術(shù)的另一特點(diǎn)是工藝轉(zhuǎn)化中沒(méi)有放大效應(yīng)。小試工藝，無(wú)需中試，可以直接放大生產(chǎn)?？梢源蟠罂s短時(shí)間從而滿足市場(chǎng)的需求。

鹽酸阿米替林

合成簡(jiǎn)述：

首先反應(yīng)使用丁基鋰與原料11在-50℃下進(jìn)行Wurtz偶聯(lián)反應(yīng)，反應(yīng)5秒后使用甲醇淬滅反應(yīng)得到中間體12的粗品，收率達(dá)到79%；

中間體12不經(jīng)過(guò)純化直接與n-BuLi進(jìn)行鋰交換，然后與二氧化碳進(jìn)行加成，加成結(jié)束后再次注入丁基鋰進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。兩步的總停留時(shí)間僅30秒，反應(yīng)溫度為25 ℃，兩步收率達(dá)到76%。而在釜式反應(yīng)中，反應(yīng)溫度需要-100℃，收率只有56%。

中間體13經(jīng)過(guò)分離和純化之后，與原料14進(jìn)行格氏加成反應(yīng)，然后再高溫下進(jìn)行消除反應(yīng)，得到終產(chǎn)品。分離提純后，得到71%的收率。

康寧流動(dòng)化學(xué)合成一體化多功能平臺(tái)：

l 打造本質(zhì)安全連續(xù)合成一體化工藝流程：微反應(yīng)+微分離+在線分析和控制

l 帶您步入流動(dòng)化學(xué)合成世界：新思維，看得見(jiàn)，好用

l 實(shí)現(xiàn)高效工藝開(kāi)發(fā)和優(yōu)化，無(wú)縫放大到工業(yè)化生產(chǎn)

l 連續(xù)分離和在線分析PAT，實(shí)現(xiàn)智能制造系統(tǒng)